La Diabetes y la Terapia Genética

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Luis Enrique Martínez Brito. Ingeniero en Biotecnología, México.

La Diabetes y la Terapia Genética

06/5/2024
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La diabetes es considerada la "pandemia del siglo XXI". Su incremento a nivel mundial es un tema de preocupación sobre todo en países donde la obesidad de los habitantes es frecuente. Esta enfermedad y sus consecuencias crónicas han llevado a buscar nuevas maneras de curarla o tratarla como es el caso de la terapia genética usando vectores de edición ya sea carcasas de virus o vesículas celulares capaces de identificar y corregir las anomalías que causan la diabetes.

La diabetes es una de las enfermedades más antiguas de la que se tenga registro, sus primeras descripciones se remontan hacia 1500 A.C en Egipto como un padecimiento cuyo principal síntoma era el exceso de orina, los registros continuaban con los griegos donde adoptamos su etimología. Al observar que los pacientes de esta enfermedad emitían grandes cantidades de orina, la enfermedad fue conocida como "diabētēs" (a través de). Fue hasta el año 1675 por Thomas Willis que se le agregó mellitus (miel en latín) médico que comprobó que la orina de un paciente desprendía sabor "dulce"  estableciendo su relación con el dulzor lo que siglos más tarde ayudaría a entender el papel de la glucosa y la insulina dicha característica ya se intuía  en las descripciones de la enfermedad porque la orina atraía hormigas y los perros les llamaba la atención el olor, observaciones destacadas por médicos de diferentes culturas previamente.

Para entender a la Diabetes mellitus es necesario entender la importancia de la insulina en el cuerpo humano. La insulina es una de las proteínas más importantes en el metabolismo de azucares, grasas y proteínas funcionando en reacciones catabólicas como anabólicas  y el órgano responsable de su producción es el páncreas órgano glandular perteneciente al sistema endocrino, aproximadamente el 60 a 80% de las células del páncreas  conocidas como células beta que se localizan en los islotes de Langerhans son responsables de la producción de la insulina.

La insulina es la responsable de la introducción de glucosa en las células y la glucosa a su vez es la base para la obtención de energía rápida sobre todo del cerebro y los músculos que guardan la glucosa en estructuras llamados glucógeno ubicados en el hígado y músculos para acceder a energía rápidamente, sin embargo es el cerebro humano el órgano que requiere la mayor cantidad de energía constante que provenga de azucares principalmente de la glucosa. Cuando existe un exceso de glucosa en la sangre (glucemia) y los suministros de glucógeno están al límite la insulina vuelve a actuar para la lipogénesis (creación de grasas)  grasas de almacenamiento como triglicéridos que ayudarán al cuerpo en caso de escasez de alimento de igual manera se necesita de la insulina para aprovechar la energía contenida en grasas.

Cualquier anomalía en la producción o recepción de la insulina provoca cambios nocivos en el paciente  que sufre un incremento significativo de glucosa en la sangre siendo incapaz de controlar su aumento, en el caso de la resistencia a la insulina las células no pueden acceder a ella, poco a poco quedando sin energía y exigiendo al cuerpo mayor consumo de azucares uno de los síntomas comunes en las personas con inicios de diabetes tipo 2.  El cerebro es uno de los órganos más afectado por el incremento de glucosa en sangre sufriendo convulsiones y un posible coma, también al ver un incremento de la glucosa en la sangre el cuerpo trata de desecharla por medio de disoluciones lo que significa en ingesta inusual de agua y mucha orina generando problemas crónicos en los riñones e hígado.

Hay diferentes tipos de diabetes pero los más conocidos son el tipo 1 y el tipo 2.

El tipo 1 se caracteriza por no producir insulina posible consecuencia de una enfermedad autoinmune donde el sistema inmunitario  no era capaz de reconocer la insulina y comenzaba a atacar a todas las células beta y  los vasos sanguíneos  responsables de la producción  al cabo de un tiempo destruyendo el funcionamiento del páncreas. Esta diabetes fue reconocida en niños desde la antigüedad ya que solían morir muy jóvenes y de ahí que en muchas partes del mundo se le conoce  también como diabetes infantil.

Por otro lado la diabetes tipo 2 consiste en que a pesar que el sistema inmune sí reconoce la proteína esta no es suficiente para los requerimientos de glucosa o las células pierden su capacidad para que la insulina pueda ingresar las moléculas de glucosa y atravesar su membrana celular a este fenómeno se le llamó resistencia a la insulina. La evidencia sugiere que la diabetes tipo 2 tiene mayor relación con malos hábitos alimenticios, sedentarismo e ingesta de grandes cantidades de azucares y grasas por eso es tan relacionada con las personas con obesidad.

La base de los tratamientos de la diabetes tipo 2 se centran en aumentar la producción de insulina en la sangre sin embargo esto no resuelve el problema, solo ayuda a las personas a mejorar sus hábitos alimenticios y de actividad muchas veces son los responsables directos de la condición anormal, en otros casos son consecuencias de otras enfermedades.

Terapia Genética
Hoy en día uno de los tratamientos más prometedores es la terapia genética, su objetivo es  que logre revertir la resistencia a la insulina en el tipo 2 o reactive por completo las células responsables de la producción de ésta proteína en el tipo 1.

La metodología es similar a las usadas en las vacunas de ARNm  para el SARS-COV-2, por medio de vectores virales (es decir carcasas de virus eliminando el material genético responsable de la infección) o vesículas celulares que permitan el ingreso fragmentos de ADN y ARN así como proteínas con capacidad catalítica como es el caso de la CAS 9 conocida por muchos biotecnológicos y genetistas como "tijeras moleculares" que permiten identificar secuencias genéticas con gran especificidad y cortarlas.

El tratamiento genético consistiría en identificar el daño de las células pancreáticas encargadas de la producción de insulina y de primera instancia corregirlo ya sea in vitro o directamente al paciente.

In vitro consiste en producir en biorreactores células modificadas que puedan trasplantarse al páncreas del paciente, de esa manera reactivar el abastecimiento de insulina, está metodología es planteada para curar la diabetes tipo 1 sobre todo rescatando los vasos sanguíneos responsables de nutrir las células beta inactivos en las personas con esa variante de la enfermedad.

En el caso de que sea directamente al paciente la modificación debe llegar al órgano en cuestión y ahí recae su dificultad, si se coloca como una vacuna simple en el torrente sanguíneo es necesaria que la carcasa del virus o las vesículas tengan la selectividad para llegar al páncreas y evadir al sistema inmune, de otra manera en necesario suministrar de manera directa lo que lleva a un posible tratamiento doloroso e incómodo.

No obstante con el cuerpo humano y la genética las cosas no suelen ser tan simples, el principal problema al que se ha enfrentado la metodología de corrección del ADN es la estabilidad a lo largo de las generaciones celulares y la posible aparición de tumores al modificar el ADN. Las células que conforman nuestro cuerpo como un todo además de cumplir funciones específicas tienen períodos de vida y generaciones, dependiendo de los órganos y sistemas su tiempo de vida puede ser más corto y con un mayor índice de reproducción,  en cada generación de nuevas células pueden surgir errores y mutaciones por ello existen mecanismos que actúan durante la mitosis como es el caso de la proteína p53 mayormente conocida como la proteína supresora de tumores, su trabajo es identificar los errores al copiar el ADN durante la reproducción celular,  si de manera externa se corrige un aspecto problemático del ADN es muy probable que estos sistemas de monitoreo de la célula eliminen esas modificaciones después de un tiempo y en cada nueva generación de células dejando al paciente de nuevo con la enfermedad sobre todo con el tipo 1 porque si se trasplantan nuevas células beta nada asegura que el sistema inmune no vuelva a atacarlas, idealmente se busca corregir el error que obliga al sistema inmune a no reconocer la insulina pero los mecanismos genéticos que lo provocan aún son desconocidos por completo además que intervenir en el sistema inmune puede aumentar la vulnerabilidad a otras infecciones.

Una conclusión a la que se ha llegado al tratar de implementar esta técnica es no modificar el ADN en sí, solo se introducirá mecanismos y moléculas que permitieran al propio sistema identificar el error y corregir la anomalía.

Conclusiones
La terapia genética presenta muchos obstáculos directos para ser un tratamiento efectivo contra todas las variantes de la diabetes a corto plazo, hay varias imposibilidades y riesgos que deben tomarse en cuenta más allá de resultados positivos en laboratorio como su escalamiento industrial sin embargo la especificidad que promete la terapia genética ayuda mucho para la producción de “mejor” insulina  disminuyendo el deterioro y consecuencias crónicas  de pacientes dependientes de la administración de insulina.

Sin embargo  el mayor beneficio que trae adentrarse al funcionamiento del ADN y las proteínas experimentando con las técnicas edición genética es que va a permitir un mejor diagnóstico de la enfermedad. Esta metodología requiere una comprensión muy detallada de los mecanismos de la célula y de la comprensión surge el comienzo de la solución.

La terapia genética no es por el momento la sustituta de la medicina tradicional si no su complemento los avances de las nuevas técnicas ayudaran a que la medicina sea más específica a las necesidades del paciente mejorando con ello su calidad de vida. 

Referencias
HHS Divulgación de Vulnerabilidad National Library of medicine, Medline Plus “Diabetes en edad adulta” (31 de julio 2023)
Daniel Figuerola “Diabetes” 4 edición (2003)
Rosenfeld, Louis “Insulin:  Discovery and controversy” Oxford university Press (1 de diciembre 2002)
National Human Genome Research Institute “Terapia Génica” (febrero 2024)
Emily Mullin "¿Inyección única para la diabetes tipo 2? Una empresa trabaja en ella" Wired (18 de Julio 2023)

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