¿Por qué no respondo a algunos tratamientos?

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Elena Arroyo, Directora Técnica, y Eva Santacana, Directora. Bygens.

¿Por qué no respondo a algunos tratamientos?

18/3/2024
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Cuando nos prescriben un tratamiento para una patología determinada estamos esperanzados en obtener una mejoría de nuestra patología y en nuestra calidad de vida. No obstante, hay muchos pacientes que no consiguen estas metas con lo que eso conlleva en el estado físico y psicológico del paciente, así como, incurrir en gastos innecesarios al Sistema Sanitario. Afortunadamente cada vez más se está aplicando la Farmacogenética como un análisis más dentro de la Historia Clínica de los pacientes, y evitar estos fracasos terapéuticos.

A lo largo de los últimos años la Genética va teniendo más peso dentro de la práctica clínica diaria de las diferentes especialidades sanitarias (oncología, neurología, hematología…).

Son muchos los estudios genéticos que se realizan como parte del chequeo multidisciplinar que se lleva a cabo en los pacientes que presentan una patología.

En muchas ocasiones son estudios que ayudan en la confirmación del diagnóstico, en el tratamiento correcto y personalizado de la enfermedad, caracterizar el grado de la enfermedad, o incluso poder prevenir ciertas patologías a nivel individual o de familia.

Todas estas aplicaciones se fueron ampliando gracias a la secuenciación del genoma humano, al desarrollo de tecnologías más robustas y seguras, y a la especialización de los profesionales a la hora de analizar e interpretar los resultados, compartirlos con la comunidad científica y obtener bases de datos genéticos universales de interés clínico y científico.

Con estas herramientas genéticas, desde hace unos años, tenemos la posibilidad de poder adaptar tratamientos a los pacientes en función de su constitución genética individual, lo que conocemos como “medicina personalizada”.

Esta adaptación del tratamiento es posible gracias al desarrollo de la “Farmacogenética” o “Farmacogenómica”.

FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
¿Qué conocemos como Farmacogenética? La farmacogenética es un campo de la medicina que utiliza la información genética de un paciente para personalizar la selección de los fármacos utilizados en su tratamiento médico. La farmacogenética combina la farmacología (estudio de los medicamentos) y la genómica (el estudio de los genes y sus funciones) para desarrollar medicamentos seguros y personalizados para cada persona1,2.

La mayoría de los medicamentos son efectivos en el 25% a 60% de los casos2. Sin embargo, existe una población de pacientes que reacciona de manera diferente a un fármaco, bien porque no responden al tratamiento o porque desarrollan una toxicidad al mismo.

Estos casos en los que no se observa una respuesta al fármaco administrado es importante conocer la razón, ¿se estará aplicando la dosis correcta? ¿el paciente presenta alguna característica fisiológica que bloquee el fármaco? ¿hay alguna modificación en el estado nutricional del paciente que esté afectando? ¿interacciones con otros fármacos?...

Gracias a la farmacogenética podemos estudiar aquellos genes que se sabe codifican proteínas (enzimas) que están involucradas en el metabolismo del fármaco dentro del organismo.

Se calcula que hay unos 80 millones de diferencias en la secuencia de ADN de los genes entre individuos o entre poblaciones, entre ellas casi el 90% son polimorfismos en un único nucleótido (SNP). Estas variaciones en el ADN provocan cambios en las proteínas que codifican, y que hacen que su función se vea modificada. Debido a ello, el paciente tendrá respuestas variables a fármacos, afectando tanto en la eficacia del mismo como en su seguridad2.

No sólo hay que tener en cuenta la correcta función de las enzimas metabolizadoras del fármaco, ya que en muchos casos la terapia se basa en “pro-fármacos”, que se toman en forma inactiva y solo se activan a través de las enzimas del organismo.

De aquí la importancia de poder incorporar estudios farmacogenéticos dentro del esquema de análisis de diferentes patologías.

TÉCNICAS DE ESTUDIO
La identificación de estas variantes genéticas biológicamente relevantes ha dado un gran paso gracias a los avances técnicos y tecnológicos desarrollados en el área genético.

Algunas de las técnicas de análisis utilizadas:

GWAS: estudio del genoma completo para encontrar una relación entre alguno de los genes con la respuesta a los fármacos. Comparando genomas de personas diferentes para poder encontrar variantes que se puedan utilizar para determinar la respuesta a los fármacos. Esta técnica se utiliza principalmente en Investigación.

Microarrays, PCR, NGS: Mediante estas técnicas podemos detectar variantes genéticas más concretas, que se sabe a priori y que está relacionada con evidencia científica con una determinada respuesta al fármaco. Estas técnicas son las recomendadas en la práctica clínica debido a que son técnicas más sencillas, rápidas, con alte especificidad y sensibilidad.

APLICACIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DIARIA
En diferentes áreas actualmente se realizan estos test puesto que ya se conocen variantes muy concretas que afectan a la actividad del fármaco y su respuesta3.

ONCOLOGÍA
En el caso de la Oncología, es posible encontrar varios ejemplos de variantes genéticas que son analizadas como paso previo a la decisión de una terapia farmacológica.

- Un ejemplo, la variante genética que produce la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Esta enzima está implicada en la degradación de fluoropirimidinas, como el 5-fluorouracilo. Un incorrecto funcionamiento de esta enzima hace que los niveles de metabolitos activos aumenten, lo que dará lugar a una elevada toxicidad para el paciente.

- La vía del citocromo P450 (CYP450)4: Las enzimas del CYP450 intervienen en el metabolismo de la mayoría de los fármacos antineoplásicos empleados para tratar el cáncer de mama: los agentes alquilantes, los taxanos y el tamoxifeno.

- El tamoxifeno es de gran importancia para prevenir y tratar el cáncer de mama hormonosensible, por ser un inhibidor de los receptores de estrógenos. Es metabolizado en 92% por las enzimas CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19 a N---desmetiltamoxifeno, mientras que 7% se metaboliza por CYP2D6 a 4-hidroxi- tamoxifeno, que es de 30 a 100 veces más potente como antiestrógeno que el N-desmetiltamoxifen. De esta forma, la enzima CYP2D6 también ha demostrado su importancia clínica en el metabolismo del tamoxifeno

NEUROLOGÍA
Dentro del área de Neurología cada vez más se están incorporando los estudios de farmacogenética, ya que muchos de los tratamientos como anti-psicóticos, antidepresivos, antiepilépticos, pueden presentar respuestas adversas o incluso que los pacientes no tengan ningún tipo de respuesta.

- En el caso de pacientes con crisis epiléticas5, la presencia de reacciones adversas en la terapia farmacológica dificulta el control de crisis convulsivas, obstaculiza la adherencia y promueve la suspensión del tratamiento en un 25% de los pacientes.

La enzima CYP2C9 es responsable del 90% del metabolismo de fenitoína, mientras que CYP2C19 se encarga del 10% restante. Se ha reportado que los polimorfismos en los genes que codifican para estos citocromos están asociados con diferentes reacciones adversas, especialmente de tipo neurológico. Se han descrito diversas variantes alélicas de CYP2C9, de las cuales las 3 más representativas y que se presentan con mayor frecuencia en caucásicos son: CYP2C9*1 considerada la variante silvestre (Arg144Ile359), CYP2C9*2 (Cys144Ile359) y CYP2C9*3 (Arg144Leu359).

- El estudio de los polimorfismos más relevantes, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 involucrados en el metabolismo de algunos fármacos como por ejemplo la fluvoxamina, el ácido valproico, el citalopram, la paroxetina, entre otros6,7.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Para el caso de enfermedades Cardiovasculares la farmacogenética también juega un papel importante en la toma de decisiones de terapia, ya que los fármacos más empleados en estas patologías son eficaces sólo entre 25-60% de los pacientes.

- Por ejemplo, se ha relacionado la baja actividad metabólica del CYP2C19 con una eficacia disminuida del clopidogrel un profármaco indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos. En el caso de pacientes con polimorfismos asociados a la actividad nula de CYP2C19, el tratamiento no es eficaz y presentan riesgo de padecer una trombosis.

Los estudios farmacogenéticos de las estatinas9 se han centrado principalmente en cómo su eficacia a la hora de reducir el LDL puede verse disminuida por alteraciones genéticas. De hecho, se han identificado dos SNPs en el gen de la HMG-CoA reductasa (3-Hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) asociados a una menor actividad de las estatinas.8

CONCLUSIÓN
En resumen, la farmacogenética es una disciplina importante que se utiliza para personalizar la terapia farmacológica, reducir el riesgo de efectos adversos, evitar la toma de medicamentos innecesarios y mejorar la eficacia del tratamiento.

Por lo tanto, debemos considerar el estudio exhaustivo de la interacción de los fármacos con los factores condicionantes de la variabilidad en la respuesta de los pacientes, ya sean fisiológicos, patológicos o ambientales (estilo de vida, nutrición, consumo de otros fármacos, etc.), y en la identificación y definición precisa de los fenotipos clínico, dentro de proyectos de Investigación.

Sería de gran utilidad el desarrollo de guías clínica de fácil acceso para la aplicación de la farmacogenética en la práctica clínica diaria9.

La formación de los profesionales sanitarios para que conozcan no sólo estas guías sino también la correcta indicación de estos estudios, así como poder analizar e interpretar los resultados obtenidos. Lo que facilitaría poder conocer de forma previa el perfil genómico del paciente para poder asegurar que tendrá el correcto tratamiento10.

Con toda esta información ayudaremos a los pacientes a evitar fármacos que les produzcan toxicidad y no tengan ningún beneficio, poder mejorar su calidad de vida, recibir una “Medicina Personalizada” y al Sistema Sanitario evitar gastos en terapias que no serán eficaces en los pacientes.

Referencias:

1. Roden D, McLeod H, Relling M, et al. Pharmacogenomics. Lancet (London, England). 2019;394(10197):521-532.doi:10.1016/S01406736(19)312760.Pharmacogenomics
2. Oscar Arturo Prior-González, et al. "Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente". Medicina Universitaria 2011;13(50):41-49
3. Saunders H, Harris D, Chirilå R. Pharmacogenomics: introduction and use in clinical practice. Rom J Intern Med. 2020;58(2):69-74. doi:10.2478/RJIM2020-0001
4. Miguel Trujillo-Martínez, et al. "Farmacogenética en el cáncer de mama: implicaciones de los genes del citocromo p450 en la supervivencia libre de la enfermedad en las mujeres jóvenes". Revista de Senología y Patología Mamaria 35 (2022) 269---284 https://doi.org/10.1016/j.senol.2020.12.005
5. I.Fricke-Galindo, et al. "Farmacogenética de reacciones adversas a fármacos antiepilépticos". Neurología. Vol. 33. Núm. 3. páginas 165-176 (Abril 2018) DOI: 10.1016/j.nrl.2015.03.005
6. Wielandt N. Ana María, et al. "Uso de la farmacogenética como herramienta de precisión en psiquiatría: hacia una medicina personalizada" Vol. 33. Núm. 2.TEMA CENTRAL: MEDICINA DE PRECISION: HACIA UNA TERAPIA INDIVIDUALIZADA PARTE II páginas 163-173 (Marzo - Abril 2022) DOI: 10.1016/j.rmclc.2022.03.007
7. Carrascal-Laso L, Franco-Martín MÁ, García-Berrocal MB, et al. Application of a pharmacogenetics-based precision medicine model (5SPM) to psychotic patients that presented poor response to neuroleptic therapy. J Pers Med. 2020;10(4):1-16. doi:10.3390/jpm10040289
8. Sainz de Medrano Sainz, et al. "Influencia de la farmacogenética en la diversidad de respuesta a las estatinas asociada a las reacciones adversas" Advances in Laboratory Medicine / Avances en Medicina de Laboratorio, 2023. https://doi.org/10.1515/almed-2023-0064
9. Maroñas O, Latorre A, Dopazo J, et al. Progress in pharmacogenetics: Consortiums and new strategies. Drug Metab Pers Ther. 2016;31(1):17-23. doi:10.1515/dmpt-2015-0039
10. https://www.institutoroche.es/static/archivos/Informes_anticipando_2021_FARMACOGENOMICA_WEB.pdf

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