Katalin Karikó y las vacunas de mRNA: una historia de resiliencia y pasión

Por Mª Constança Pagès Fernández, Farmacéutica | Nutricionista y Miembro de la Comunidad de Farma Leaders Talento.

Aeropuerto de Budapest, República Popular Húngara, 1985 En el interior de la terminal 2 se oyen los motores de un avión que acaba de despegar. Pasajeros vienen y van. Megafonía anuncia un aterrizaje. Las conversaciones se mezclan: una señora se queja del retraso del avión que tenía que haber salido hace media hora, un joven pide indicaciones, una pareja se reencuentra y se funde en un abrazo. Entre el barullo de viajeros y trabajadores, una familia se despide de sus seres queridos.

Después de pasar el control de seguridad y embarcar, buscan sus respectivos  asientos en el avión que los llevará a Estados Unidos. El padre coloca las maletas en el compartimento superior, y para ello debe soltar la mano de su hija. La pequeña Susan, de tan solo 2 años y medio, deja caer sin querer su osito de peluche.

Para evitar la emigración, el gobierno comunista de János Kádár ha instaurado una medida que impide a la familia llevar consigo más de 100 $. Por ello, después de vender su coche y cambiar los forintos húngaros por libras en el mercado negro, los padres de Susan han escondido en el interior de este peluche todos sus ahorros (el equivalente a 1200 $). No es difícil, pues, imaginar, a la madre de Susan y protagonista de este artículo, Katalin, recogiendo el juguete inmediatamente, y asegurándose de que su hija vuelve a tomarlo entre sus brazos con fuerza.

Katalin ha conseguido trabajo como investigadora postdoctoral en la Universidad de Temple, Filadelfia. Allí, trabajará en lo que en ese momento se considera una investigación puntera: un ensayo clínico que testa el uso de dsRNA como herramienta terapéutica. No es la primera vez que la Dra. Karikó trabaja con RNA y, pese a los numerosos obstáculos que la aguardan, por suerte para la humanidad, tampoco será la última.

Si te gusta mantenerte al día sobre la actualidad científica, es probable que sepas quién es la Dra. Katalin Karikó. En 2023 ganó el Premio Nobel de Medicina junto con su compañero Drew Weissman, en reconocimiento a su valiosa contribución en el desarrollo de vacunas de mRNA. Ha recibido también muchos otros galardones, entre los cuales el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica en 2021.

Para comprender la labor de Karikó, comencemos con una explicación concisa sobre qué es el mRNA, o RNA mensajero. Esta molécula existe de forma natural en todas las células de nuestro organismo. Su función fundamental es actuar como intermediario entre el DNA, el cual permanece en el interior del núcleo celular, y la maquinaria de la célula que fabrica proteínas, que se halla en el exterior del núcleo. Así pues, el mRNA “copia” la información genética que hay en el DNA, y la lleva hacia la maquinaria celular, la cual usa el mRNA como guía para sintetizar proteínas.

Podríamos conseguir que las células sintetizaran proteínas terapéuticas si introducimos en ellas el mRNA que sirve de molde para fabricarlas. Esta idea, revolucionaria pese a su elegante simplicidad – o quizás justamente gracias a ella—, es lo que Katalin Karikó lleva persiguiendo toda su carrera.

Vacunas de mRNA: los primeros pasos
El mRNA no modificado resulta inaplicable en clínica por tres motivos principales: su inestabilidad (se degrada rápidamente en el organismo), baja eficiencia (no produce tantas proteínas como nos gustaría), y la fuerte respuesta inflamatoria que provoca, ya que el sistema inmune asocia la presencia de esta molécula libre a infecciones bacterianas o tejido necrótico (es decir, tejido muerto). Una vacuna que provocase una reacción inflamatoria tan fuerte no podría ser aprobada porque comportaría riesgos demasiado elevados para la salud de los pacientes.

Sin embargo, Karikó y Weissman identificaron modificaciones concretas en la secuencia del mRNA que lo hacen más estable, evitan la liberación de citoquinas proinflamatorias e incrementan la producción de proteínas, abriendo así la puerta a la aplicación del mRNA como herramienta terapéutica.

Las posibilidades de las vacunas de mRNA
Las investigaciones de Karikó y Weissman establecieron los cimientos que, en plena pandemia, permitieron el desarrollo de las dos vacunas más eficaces contra el Sars-CoV- 2: la de BioNTech (empresa donde Katalin fue vicepresidenta) con Pfizer, y la de Moderna. Estas vacunas contienen mRNA que codifica para la proteína Spike S del virus, activando una respuesta inmune que confiere protección en caso de infección con el mismo. Ahora que existe este precedente, se abre un abanico increíble de opciones en el campo del mRNA, usado como profilaxis o bien como tratamiento.

Los beneficios de las vacunas de mRNA son numerosos:

Desde el punto de vista de la fabricación industrial, estas pueden ser manufacturadas de forma rápida, escalable y eficiente, permitiendo así que sean accesibles para la población. Para darte una idea, un bioreactor de 5L puede producir casi un millón de dosis en una sola reacción.

A nivel de seguridad, en las vacunas de mRNA no hay riesgo de integración de la molécula en el genoma, evitando así posibles riesgos de mutagénesis que sí existen en ciertas vacunas víricas.

Finalmente, una sola molécula de mRNA puede codificar para diferentes proteínas. De esta manera, sería posible inmunizar contra varios patógenos, o contra varios antígenos de un mismo patógeno especialmente resistente, a partir de la misma formulación.

Actualmente se están desarrollando vacunas para muchas otras enfermedades infecciosas, como la gripe, el virus del Zika, el virus de la rabia, el VIH, o incluso la malaria.

Otras aplicaciones de la terapia con mRNA
Aunque las vacunas contra enfermedades infecciosas son la aplicación más avanzada del mRNA en clínica por el momento, otra de las principales líneas de investigación se centra en el tratamiento del cáncer. La terapia con mRNA permitiría activar la respuesta inmune del paciente contra antígenos tumorales, es decir, proteínas que se encuentran en el tumor, favoreciendo así la lucha contra el mismo por parte de nuestro sistema inmune. Esta opción se está explorando para múltiples tipos de cáncer, entre ellos los de próstata, melanoma, mama o páncreas.

Según un ensayo preclínico, la vacuna FixVac BNT111, de BioNTech, habría activado una potente respuesta inmune antitumoral en pacientes con melanoma. Otros ejemplos son BNT112 (para el cáncer de próstata) y BNT113 (para el cáncer por VPH). Estas tienen como particularidad que son vacunas individualizadas: codifican para antígenos específicos según las mutaciones presentes en el tumor del paciente.

La Dra. Karikó está actualmente investigando en el desarrollo de mRNA para regular el sistema inmunitario en enfermedades autoinmunes. En un artículo publicado en 2021 por su equipo, el tratamiento con m1Ψ mRNA se ha asociado con una disminución de células T efectoras y un aumento de T reguladoras, consiguiendo así una mejoría de la encefalomielitis autoinmune.

Las dificultades de la investigación
A pesar de haberse convertido en una científica de renombre en la actualidad, la Dra. Karikó ha experimentado numerosos contratiempos a lo largo de su carrera profesional. Se graduó en biología en la Universidad de Szeged pese a que ninguno de sus padres llegó a recibir educación secundaria, y descubrió el mRNA por casualidad durante sus estudios de doctorado en el Centro de Investigación Biológica. Desde entonces no ha parado de trabajar con él.

Emigró de Hungría a Estados Unidos en búsqueda de una posición estable que le permitiera continuar su investigación, pero, tras varios años en la Universidad de Temple, fue relegada a cargos inferiores y finalmente despedida debido a una falta de interés y financiación en su trabajo.

Pasó gran parte de su carrera de un laboratorio a otro sin recibir subvenciones. Aplicó a becas, y casi todas le fueron denegadas. En esa época, el mRNA no estaba de moda, y las ideas de Katalin resultaban poco ortodoxas, juzgadas no dignas de atención. Citando sus propias palabras:

Esto es una aplicación [para una beca]: por qué deberían darme dinero. Deberían cuestionarlo. “Ella viene de una universidad que nadie conoce”. “Nunca tuvo a un mentor famoso”. Y, de alguna forma, [el dinero] siempre gravita hacia las mismas personas, hacia el mismo círculo.

A esto se sumaron las dificultades que suponen ser mujer e inmigrante, de las cuales habló en una entrevista:

Siempre pensaban, “Esta mujer con acento, debe haber alguien detrás de ella que sea más inteligente”

Aun así, Katalin persistió, convencida de que el mRNA tenía mucho que aportar a la ciencia. Y no se equivocó.

El legado de Katalin Karikó
La pandemia de COVID-19 condujo a grandes inversiones en la investigación alrededor de las vacunas de mRNA. Esta financiación dio sus frutos: las vacunas salvaron vidas y redujeron la presión sobre unos sistemas de salud al límite del colapso.

Las constantes trabas y dificultades que sufrió la Dra. Karikó resultan tristemente familiares a muchos investigadores. Los beneficios de invertir en investigación pueden tardar años en manifestarse, y no son necesariamente económicos. Sin embargo, esto no es –o no debería ser— razón suficiente para no invertir en ciencia.

Katalin es un ejemplo de resiliencia frente a las adversidades, de reinterpretar lo que muchos considerarían fracaso como una oportunidad. A sus 66 años, su pasión por el mRNA, la molécula que ha marcado su carrera, está lejos de terminar, y el mundo debería estar agradecido: nadie podría culparla si hubiera tirado la toalla. Hay muchos motivos para admirar a esta mujer, y yo me quedo con su resiliencia y su pasión, con su fuerza para seguir investigando incluso en los peores momentos de su vida, tanto profesional como personal. Personalmente, estoy impaciente por ver cuáles son los siguientes logros de esta admirable investigadora. ¿Y tú, con qué te quedas de su historia?

We know that failure is always there. This is why we call it… I am not a “searcher”, I am a researcher. Research, because re re re: redoing, retesting.
Katalin Karikó

^{¿Quieres saber más?
Para profesionales
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^{What is an mRNA and what is its function? (n.d.). SCNAT (Swiss Academy of Sciences). Retrieved March 24, 2024, from https://naturalsciences.ch/covid19-vaccination- explained/mrna_vaccines/was_ist_eine_mrna_und_welche_funktion_hat_sie_}